El 20 de febrero llegó a San Juan la noticia de la Batalla de Cepeda, que había originado la caída del Directorio y la disolución del Gobierno Nacional el 11 de febrero. Fue convocado un cabildo abierto para el 27 de febrero que debía decidir si San Juan seguiría dependiendo de Mendoza o si se constituía en una provincia federada más. La asamblea fracasó y se convocó otra para el 1 de marzo, durante la cual se firmó el acta declarando la autonomía de San Juan como nueva provincia de la federación. A partir de ese momento se disolvió la Provincia de Cuyo y Mariano Mendizábal se transformó en el primer gobernador de San Juan.
Que quedaba unido en el modo mas solemne á las demás provincias federadas; que se obligaba á obedecer y sostener todos los pactos y establecimientos que sancionase la autoridad legislativa que constituían las provincias federadas; que, reasumida su soberanía, se declaraba el pueblo, independiente de la que hasta aquí habia sido capital de la Provincia, y que al actual señor Teniente Gobernador lo elevaba el pueblo á la clase de Gobernador, con todas las facultades y prerrogativas anexas á esta clase; que este hecho y la independencia que acababa de declarar, con respecto á la capital de Mendoza, se entendiese estable hasta la reunión y declaración de la autoridad legislativa que hayan de constituir las provincias federadas, á cuya deliberación queda únicamente sujeto el pueblo.
Nazario Benavidez, gobernador en tres ocasiones
El conocerse en Mendoza lo ocurrido en San Juan, el 10 de marzo partió hacia esa ciudad un contingente al mando del general Rudecindo Alvarado con dos compañías de cazadores y dos piezas de artillería, pero al llegar a Pocito el 14 de marzo, se detuvo allí en espera de acontecimientos favorables. Al no producirse en San Juan ningún movimiento contra las nuevas autoridades, regresó a Mendoza.
El 21 de marzo fue derrocado Mendizábal, enviado luego a Lima y ejecutado por traición, asumiendo interinamente la gobernación José Ignacio Fernández de Maradona. Éste firmó el 23 de marzo un acuerdo con representantes del nuevo gobernador de Mendoza, Pedro José Campos, que reconocía la autonomía de San Juan. El 5 de junio de 1820 renunció Maradona y lo reemplazó el chileno José Antonio Sánchez.
El 21 de enero de 1821 fue puesta en funciones la primera Junta de Representantes de San Juan, compuesta por 9 representantes de la ciudad de San Juan, uno por Jáchal y uno por Valle Fértil.
Tras la organización nacional, la Provincia de San Juan sancionó una constitución el 7 de abril de 1856.
En 1861 Juan Saá invadió la provincia y atacó las débiles fuerzas sanjuaninas en la Batalla de Rinconada del Pocito, el 11 de enero, derrotándolas por completo. El mismo gobernador, Antonino Aberastain, estaba al mando de sus fuerzas y fue capturado; varios prisioneros fueron ejecutados, entre ellos el propio gobernador, que fue fusilado al día siguiente, por orden del coronel Francisco Clavero.
Domingo Faustino Sarmiento gobernador de la provincia en el periodo 1862-1864.
En 1862, asumió como gobernador Domingo Faustino Sarmiento, logrando en tan sólo dos años cambiar la fisonomía de la provincia, abrió nuevos caminos, fundó nuevas escuelas, fomentó la agricultura, creó proyectos mineros, impulsó el poblamiento con la llegada de los inmigrantes, etc.
El 9 de diciembre de 1869, durante el gobierno del doctor José María del Carril, se dictó la Ley de Régimen Departamental conforme el artículo 36 de la Constitución de la Provincia, donde se lograba la creación del Departamento Pocito. También fue creado el 17 de diciembre el Departamento Calingasta, y el departamento Angaco se separó en Angaco Norte y Angaco Sud.
En 1870 se realizó la primera división política de la provincia en 18 departamentos, denominándolos como ciudad, Desamparados, Concepción, Trinidad, Santa Lucía, Pocito, Marquesado, Albardón, Angaco Norte ((actual Angaco), Angaco Sud (actual San Martín), San Isidro, Caucete, La Huerta, Valle Fértil, Jáchal, Iglesia, Gualilán, Calingasta, Guanacache y Pedernal
En 26 de diciembre de 1882, se creó el Departamento 25 de Mayo.
En 1884 Sarmiento realizó su última visita a San Juan. La gente se volcó a las calles para ver al sanjuanino que llegó a la presidencia de la Nación. Permaneció algunos días en la provincia y asistió como invitado especial a la inauguración de la casa de gobierno de esta provincia, allí pronunció un discurso.
Antonino Aberastain, gobernador de San Juan
Para 1887, la provincia de San Juan poseía una población de 102.000 habitantes, 85.214 hectáreas cultivadas con riego artificial, mediante canales, de las cuales sólo 3.634 eran de viñedos.
